Introducción a la Hepatitis B: estructura, replicación, patogenia e inmunidad.

El virus de la Hepatitis B, o en sus siglas VHB, fue descubierto en 1965 por Baruch Samuel Blumberg, un científico estadounidense, que posteriormente, desarrolló la vacuna para este virus. El VHB es el principal representante de la familia Hepadnaviridae, la cual es una familia de virus de ADN con una cápside desnuda; además, Orthohepadnavirus es su género. Este virus afecta principalmente al hígado; además, es capaz de infectar a los riñones y el páncreas. Además, resisten el tratamiento con éter, el pH bajo, la congelación y el calor moderado; como se puede apreciar, posee una estabilidad elevada para ser un virus con envoltura, consecuentemente, esto facilita la transmisión de persona a persona y dificulta la desinfección. La hepatitis B, antes conocida como hepatitis sérica,  se transmite por vía parenteral a través de sangre o agujas, por contacto sexual y por vía perinatal (es decir, vía vertical, la cual es una transmisión de madre a hijo). Este virus tiene un período de incubación de aproximadamente 3 meses; luego se presenta ictericia progresiva que consiste en una coloración amarilla en la piel y esclerótica, también se presenta una orina color marrón y heces pálidas o de color amarillo. Luego de este claro signo, es posible que se genere una hepatitis crónica (esto tan solo en el 5-10% de pacientes). Además, la hepatitis B puede llegar a infecciones crónicas que traigan como complicación el carcinoma hepatocelular primario (CHP).

El VHB, como ya se dijo, pertenece a la familia hepadnavirus, lo cual hace que sea un virus de ADN pequeño con envoltura. Específicamente hablando, el genoma de este virus consiste en una pequeña cadena circular de ADN que es parcialmente bicatenario; ya que, a pesar de ser una doble cadena de ADN circular, ese sólo será el caso de la porción proximal; esto debido a que su porción terminal consiste en una cadena simple que posee en su extremo la ADN polimerasa. Su genoma está formado de tan solo 3.200 bases de longitud. Además, es importante recalcar que el VHB presenta 10 genotipos y serotipos. 

Hablando específicamente de su forma, presenta un virión esférico de 42 nm de diámetro, a este se le denomina como partícula de Dane. También se presentan partículas esféricas con un diámetro de 22 nm. Además, se presentan partículas pequeñas compuestas exclusivamente por HBsAg (esto quiere decir que carecen de núcleo (core) y no contienen material genético, por lo tanto, no son infecciosos), estos antígenos son formas tubulares/filamentosas que tienen el mismo diámetro (22 nm) pero poseen una longitud de más de 200 nm.  

En la superficie de la partícula de Dane presenta una envoltura que contiene la glucoproteína del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); además, tiene una nucleocápside de 27 nm que contiene el antígeno del núcleo (core) de la hepatitis B (HBcAg). El VHB codifica una transcriptasa inversa (RI) y se replica a partir de un intermediario de ARN. Además, el virión del VHB posee una proteína cinasa y una polimerasa (con actividad de RI y ribonucleasa H); también, en su genoma se presenta una proteína P (polimerasa) adherida. En su estructura también podemos apreciar al antígeno e de la hepatitis B (HBeAg), este antígeno comparte su secuencia de proteínas con HBcAg. Además HBeAg no actúa como proteína estructural, esta se activa cuando el virus comienza la replicación, este antígeno se secreta hacia el suero y puede ser detectado en el tejido hepático o torrente sanguíneo.  

También, hablando más a fondo respecto al HBsAg, antes denominado como antígeno Australia, posee tres glucoproteínas que están involucradas en la forma del virus que fue mencionada al inicio, las glucoproteínas L, M y S, las cuales son codificadas por el mismo gen, leídas de la misma manera, pero son traducidas por codones AUG de inicio distintos. Ahora bien, en el caso de las partículas virales esféricas de 22 nm poseen en su HBsAg a la glucoproteína S como su componente principal; en el caso de las partículas filamentosas de HBsAg (partículas no infecciosas) encontradas en el suero contienen principalmente a la glucoproteína S y en pequeña cantidad a glucoproteínas M y L; además, de poseer otras proteínas y lípidos. 

Cabe recalcar que el VHB tiene tropismo (preferencia de un virus por infectar células específicas) por el hígado, es decir, por los hepatocitos, y este virus se adhiere a ellos por medio de las glucoproteínas HBsAg; luego, perdiendo su envoltura. Ahora, la nucleocápside introduce al génoma vírico al núcleo del hepatocito; su genoma de ADN es parcialmente bicatenario al momento de entrar al núcleo, pero, como ya se mencionó, la ADN polimerasa presente en el extremo de su cadena simple convierte a su genoma en ADN bicatenario circular cerrado en forma covalente. Esto se hace con el propósito de que al tener su genoma cerrado totalmente, pueda entrar al núcleo de la célula huésped sin dificultad. En el caso de la transcripción, este ADN circular se ocupa como molde para todo tipo de transcripciones virales, teniendo en cuenta que esta transcripción está controlada por elementos celulares encontrados en los hepatocitos. 

El ADN se transcribe tres clases principales y dos secundarias de ARNm. En el caso de los ARNm principales se encuentran de 2.100, 2.400 y 3.500 bases; en el caso de los ARNm de clase secundaria, los dos poseen 900 bases.

En el caso del ARNm de 3.500 bases tiene una longituda mayor que la del genoma; además, este ARNm tiene la función de codificar antígenos HBc y HBe, la polimerasa y un cebador proteico para la replicación del ADN, también, tiene como una función destacada servir como molde para la replicación del genoma. En referencia a los antígenos HBc y HBe, ya se había mencionado que estaban relacionados por medio de su secuencia, sin embargo, lo que los diferenciaba eran los codones de inicio que los sintetizaban, esto ocasiona que haya diferencias en estructura y finalidad; ya que, en el caso de HBcAg, este se incorpora a la estructura vírica, sin embargo, como ya se mencionó, el HBeAg se libera hacia el suero.

En el caso del ARNm de 2.100 bases va a codificar las glucoproteínas pequeñas y medianas a partir de diferentes codones de inicio. Ahora, el ARNm de 2.400 es el encargado de codificar la glucoproteína mayor. Como punto importante, tenemos al ARNm de 900 bases que se encarga de la codificación de la proteína X, esta proteína estimula la transcripción a través de su función como transactivadora de la transcripción y como proteína cinasa. 

Luego de estos procesos, el ARNm de 3.500 sale del núcleo, ya en el citoplasma es abordado por la polimerasa, que como se sabe tiene actividad de RI y ribonucleasa H. Entonces, este ARNm actúa como molde para la síntesis de ADN de cadena negativa, por medio de un cebador proteico. Luego de la síntesis del ADN de cadena negativa, se forma su contrario (el ADN de cadena positiva) a partir del molde que éste hace para el ADN de cadena positiva, y en este proceso de síntesis, el ARNm se degrada por la actividad de la ribonucleasa H. Sin embargo, antes de que se complete la síntesis de una cadena bicatenaria, este ADN de cadena positiva es enviado hacia el retículo endoplasmático, junto a las demás proteínas sintetizadas. En el retículo endoplasmático el ADN obtiene su cápside, formando la nucleocápside. Luego, tanto la nucleocápside como HBsAg, abandonan el hepatocito por exocitosis sin destruir a la célula, ocupando a los HBsAg como señuelos antigénicos. 

Es importante conocer cómo se transmite la hepatitis, ya que es una enfermedad muy contagiosa; además, los pacientes corren riesgo de padecer enfermedades crónicas con altas tasas de mortalidad. 

La principal fuente de virus viene a partir de la sangre; sin embargo, también se encuentra en el semen, la saliva, la leche, las secreciones vaginales y menstruales, además del líquido amniótico. Todo esto es gracias a la viremia que se genera luego de la replicación inicial en hígado. Por tanto, se dice que la forma más habitual de adquirir el virus es a partir de la inoculación directa del virus en sangre, esto quiere decir que la infección es de predominio parenteral. Es posible que se transmita el virus por contacto sexual y el parto, pero esta forma de infección no es tan común. También, es importante aclarar que un individuo sigue siendo infeccioso si se detectan en sangre los componentes HBsAg y HBeAg del virión; ahora conociendo esto, se debe entender que las partículas de HBsAg continúan siendo secretadas a pesar de que ha finalizado la producción de viriones y permanecen hasta la desaparición de la infección. 

Luego de la infección, pasan alrededor de 3 días para que el virus se empiece a replicar en los hepatocitos; en esta etapa hay un efecto citopático mínimo. Se tiene que tomar en cuenta que el período de incubación puede variar, ya que depende de la dosis infecciosa, la vía de infección y la respuesta inmunitaria de la persona. Sin embargo, se aproxima que su período de incubación se encuentra entre los 50 a 180 días, con un promedio de 60 a 90 días. Entonces, durante este período la infección sigue evolucionando sin provocar lesiones hepáticas o síntomas. Mientras el virus se presente en los hepatocitos pueden ocurrir dos cosas: las copias del virus se integran a la cromatina del hepatocito o se mantienen en el núcleo como minicromosomas de ADN circular.

Cabe recalcar que un efecto citopático que ayuda a la identificación de la infección por VHB es la presencia de hepatocitos con características de vidrio esmerilado, esto ocasionado gracias a la acumulación intracelular de formas filamentosas de HBsAg.

Como ya fue comentado, al final de la replicación estos minicromosomas de ADN pueden generar nuevos virus, que son transportados fuera de las células para infectar a más células; y, HBsAg y HBeAg, que permanecen en el suero. 

El VHB no es citolítico, sino que, al iniciar la enfermedad causa inflamación del hígado, la cual es causada por la inmunidad celular. Por lo cual se dice que tanto la respuesta celular como la inflamación provocada son las responsables de la aparición de síntomas y de la resolución de la infección. 

En la fase aguda de la infección los tejidos del hígado presenta inflamación y necrosis, causadas principalmente por linfocitos. Por tanto, la destrucción de células infectadas por parte de los linfocitos, genera en el inicio de la enfermedad, la característica ictericia, junto a otros padecimientos. Además, es más notable este daño a nivel de la vena central de un lóbulo hepático. En una fase posterior de la infección, se presentan anticuerpos, tales como los anti-HBs, que generan inmunocomplejos con los antígenos, en este caso HBsAg, que neutralizan a los anticuerpos, lo que impide eliminar la infección, generando hipersensibilidad; y así, manifestando padecimientos extrahepáticos como la fiebre, vasculitis, poliartritis, exantema y glomerulonefritis.

En el caso de una respuesta insuficiente del sistema inmune contra esta enfermedad ocasiona la incapacidad de eliminar la infección; eso lleva, consecuentemente, a la aparición de hepatitis crónica.

Jawetz, Melnick, & Adelberg. (2016). Microbiología Médica (27.^a ed.). McGraw-Hill Education.

Murray, P. R., Rosenthal, K. S., & Pfaller, M. A. (2021). Microbiología Médica (9.^a ed.). Elsevier.

Serra, M. A. & Servicio de Hepatología, Hospital Clínico Universitario de Valencia. (2004). Virus de la Hepatitis B. SEIMC. https://www.seimc.org/contenidos/ccs/revisionestematicas/viromicromol/VHBrev.pdf